Comme Pape, Æneas Sylvius Piccolomini, se révèle moins libéral que dans sa jeunesse. Pie II doit ainsi dire parfois des choses en contradiction avec les théories du savant humaniste qu’il a été. Quand on lui en fait la remarque, il répond : « Eneam rejicite, Pium recipite » (« Rejetez Enea, recevez Pie »).
Mais il reste un vrai pape de la Renaissance, tout à la fois, mécène (non exempt de népotisme), théologien, orateur, diplomate, historien, géographe et poète. Sa politique sera axée sur le renforcement de l’autorité papale et la croisade contre le Turc. Toutefois, il s’oppose résolument aux trafics d’esclaves et aux persécutions des juifs: en 1462, il blâme les chrétiens portugais établis en Guinée de réduire les néophytes nègres en servitude.
Tout au long de son règne Pie II travaillera à restaurer l’autorité du Saint-Siège condamnant inlassablement les appels aux conciles et luttant contre les doctrines anti pontificales et l’hérésie utraquiste ; il amènera ainsi Louis XI à abroger la pragmatique sanction de Bourges.
Rien ne lui fut plus à cœur de Pie II que de réunir les princes chrétiens contre les Turcs de Mahomet II qui venait de conquérir Constantinople. Au congrès de Mantoue il plaide sans succès pour rallier les rois de France et d’Angleterre et l’empereur du Saint-Empire en recevant les ambassadeurs des souverains de Perse, de Trébizonde et d’Arménie qui réclame de l’aide. Tout juste convaincra-t-il Vlad III Dracula, que le pape tenait en grande estime, à engager ses Valachiens dans une guerre contre Mahomet II. A la fin de son court règne, Pie II désespéré tentera alors de gagner le sultan des Turcs en lui envoyant une lettre qui ne lui parviendra peut-être même pas.
Il meurt dans la nuit du 14 au 15 août 1464 à Ancône au moment où il va embarquer à la tête de la flotte qu’il a financée contre les Turcs, flotte qui sera désarmée dans la foulée.